每年的 9 月 21 日是“世界阿尔茨海默病日”。

数据显示，目前在世界范围内，至少有 5500 万人患有阿尔茨海默病[1]。随着全球老龄化趋势加快，中国阿尔茨海默病患者的数量也在快速上升，已占世界患者总数的四分之一。

(相关资料图)

阿尔茨海默病作为神经退行性疾病之一，主要病理特征是蛋白聚集体不能被正常清除，因而造成神经元损伤，最终导致患者的认知、记忆等功能产生障碍。

近年来，相关领域的科学家们发现，增强溶酶体功能能够在小鼠水平上改善阿尔茨海默病，而溶酶体功能异常则会加重阿尔茨海默病的发生和发展。

作为一种存在于人体内绝大部分细胞中的细胞器，溶酶体呈单层膜圆球状，主要负责降解细胞中的蛋白质、脂质、糖类和核酸等多种物质。

那么，基于上述特性，如果能够通过促进溶酶体的生成，来增强它的降解功能，就很有可能使其更好地降解蛋白质聚集体，并推动阿尔茨海默病的改善。

2009 年，意大利科学家安德烈埃·巴拉比奥（Andrea Ballabio）团队率先发现，转录因子 EB（transcription factor EB,TFEB）可以在转录水平上系统地调控溶酶体和自噬基因。这一发现开启了科学家们在转录水平上调控溶酶体生成的系列研究。2013 年，美国科学家道格拉斯·博伊德（Douglas Boyd）团队发现，转录抑制因子 ZKSCAN3 也能调控溶酶体生成。顺着这条路径，相关研究一直在不断推进中。

另一方面，也有大量研究发现，如果溶酶体的酸化出现异常，就会导致其降解功能受损，进而加重阿尔茨海默病的发展。这是因为，溶酶体中的水解酶依托酸性环境才能被激活，进而实现降解功能的发挥。

李洋是复旦大学的青年研究员，他领衔的课题组以溶酶体/自噬稳态的调控机制为研究方向。其中，他们将主要精力放在研究溶酶体生成的调控机制上，并筛选促进溶酶体生成的小分子化合物，以改善阿尔茨海默病。

图丨李洋（来源：李洋）

他 2002 年考入北京大学医学部基础医学八年本博连读专业，并进入生理系王宪教授实验室学习。2011 年，到中国科学院遗传与发育生物学研究所杨崇林课题组进行博士后训练。据李洋介绍，起初，他的主要研究工作是，在线虫这种模式生物上建立小分子化合物的筛选模型。

2012 年，该模型被成功构建，此后，李洋便开始用它来筛选一系列小分子化合物。2016 年，他和所在团队筛选出一个小分子化合物，能够通过蛋白激酶 C 介导溶酶体生成，并系统地调控 TFEB 和 ZKSCAN3，最终协调统一地促进溶酶体生成。这项具有代表性的成果发表于 Nature Cell Biology 上[2]。

2017 年底，他来到复旦大学组建独立课题组，并进一步优化这种筛选模型。

近期，李洋课题组与中国科学院上海药物研究所柳红研究员和周宇研究员的研究团队联合，揭示了溶酶体生成调控的新机制，发现了以 LH2-051 为代表的小分子化合物，能够靶向溶酶体生成，从而在小鼠模型上实现阿尔茨海默病症状的改善。

图丨LH2-051 诱导 TFEB 活化和溶酶体生物生成的调控机制（来源：Alzheimer’s & Dementia）

不仅如此，他们还发现了多巴胺转运体的一个全新生物学功能，即 LH2-051 与多巴胺转运体的结合可诱导后者从细胞膜转运到溶酶体膜上，并通过蛋白-蛋白的相互作用来调控信号的转导。同时，需要说明的是，在多巴胺转运体从细胞膜迁移到溶酶体膜的过程中，其介导溶酶体生成的过程与胞内胞外的多巴胺浓度是独立的。

沿着目前的研究，未来李洋团队将继续与合作团队推进成果的进展。“合作团队将会进一步优化这类化合物在不同位点上的修饰，我们则致力于提高化合物的活性，从而提高其特异性，保证可以用更低的浓度行使相同的生物学功能。我们都希望能够在提高化合物生物活性及其安全性的同时，朝着转化方向迈进，而这将会是一个相对漫长的过程。” 李洋 表示。

目前，题为《抑制多巴胺转运体可促进溶酶体生物生成并改善小鼠阿尔茨海默病样症状》（Inhibition of the dopamine transporter promotes lysosome biogenesis and ameliorates Alzheimer"s disease–like symptoms in mice）的相关论文已经以 Featured article 形式在 Alzheimer’s & Dementia 上发表[3]。

图丨相关论文（来源：Alzheimer’s & Dementia）

复旦大学博士研究生尹利敏和中国科学院上海药物研究所-南京中医药大学联合培养博士研究生周建辉为该论文的共同第一作者，复旦大学李洋研究员、中国科学院上海药物研究所柳红研究员和周宇研究员担任该论文的共同通讯作者。据悉，该研究获得科技创新 2030-“脑计划及类脑研究”重大项目青年科学家项目等资助。

参考资料：

:///alzheimers/article/alzheimers-disease-facts-figures

2. Y., Li, M., Xu, X., Ding. et al. Protein kinase C controls lysosome biogenesis independently of mTORC1. Nature Cell Biology （2016）. DOI: /ncb3407

., Yin, J., Zhou, T., Li. et al. Inhibition of the dopamine transporter promotes lysosome biogenesis and ameliorates Alzheimer"s disease–like symptoms in mice. Alzheimer’s & Dementia 19, 14, 1343-1357（2023）. DOI:

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